I linfomi sono neoplasie ematologiche, con un’incidenza di circa 18-22 casi per 100.000 abitanti/anno. Si dividono principalmente in linfomi non-Hodgkin (LNH, ~90%, più comuni negli anziani) e linfomi di Hodgkin (LH, ~10%, più frequenti nei giovani). Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il tipo di LNH più frequente (25-37%). Esiste una predominanza di alcuni sottotipi di linfomi, nel genere femminile, costituiti sia da Linfomi aggressivi che indolenti.
I numeri
I linfomi più diffusi nelle donne sono i LNH ed in particolare il DLBCL, nell’ambito dei linfomi aggressivi e il Linfoma non Hodgkin B follicolare (FL), per i linfomi indolenti.
Nell’ambito dei LNH aggressivi, ritroviamo il Linfoma primitivo del mediastino (PMBCL) che colpisce prevalentemente donne giovani, con un picco di incidenza tra i 30 e i 40-50 anni. Rappresenta circa il 2-3% di tutti i linfomi, con un rapporto femmine-maschi di 3:1. Nonostante la sua natura aggressiva, la sopravvivenza a 5 anni supera l’80%
Nell’ambito dei LNH indolenti, ritroviamo il FL che rappresenta circa il 10-20% dei casi, con un’incidenza di 4-5 nuovi casi ogni 100.000 abitanti/anno. Colpisce prevalentemente in età adulta (60-65 anni) e presenta una leggera predominanza nelle donne rispetto agli uomini.
Anche alcuni sottotipi di LNH a cellule T, come ad esempio il Linfoma sottocutaneo simil panniculitico a cellule T che è una patologia rara (1% dei casi) ha un’incidenza maggiore nelle donne, intorno ai 40 anni.
Il ruolo dell’età
Abbiamo, inoltre, una leggera predominanza nel sesso femminile di alcuni linfomi con siti extranodali, interessanti in particolare: mammella, tiroide e apparato respiratorio. Questi linfomi aumentano con l’età (picco: 50-60 anni).
La localizzazione mammaria
Per quanto riguarda la localizzazione mammaria del LNH, occorre chiarire tuttavia che possiamo avere nelle donne, due diversi tipi di Linfoma mammario:
1) LNH primitivo della mammella (Primary Breast Lymphoma: PBL), molto raro (<1% dei LNH) caratterizzato da prognosi peggiore;
2) LNH extranodale (circa il 2% dei linfomi extranodali) a prognosi migliore.
Attenzione ai primi sintomi
Considerando le tipologie di linfoma che possono colpire con maggiore incidenza le donne, sul piano della prevenzione si può agire facendo attenzione in particolare ad alcuni sintomi e segni clinici, che potrebbero insorgere e che se riconosciuti possono aiutare a porre una diagnosi precoce. Ad esempio si può:
-porre attenzione all’insorgenza di lesioni cutanee per effettuare precocemente una valutazione dermatologica.
-eseguire autopalpazione della mammella e in caso di lesioni sospette effettuare screening oncologico mammario.
-valutare periodicamente la funzionalità tiroidea con esami ematochimici (TSH, FT3, FT4) ed ecografia tiroidea.
-porre attenzione ad eventuali sintomi respiratori (tosse persistente, difficoltà respiratoria) che potrebbero allertare per l’insorgenza di PMBCL o di altro linfoma con interessamento polmonare o mediastinico.
Inoltre, si può attenzionare l’insorgenza di sintomi sistemici (sudorazioni, febbricola, calo ponderale, prurigo) che sono comuni a tutti i tipi di linfomi.
Incidenza dei linfomi in base al genere
Occorre precisare tuttavia, che considerati tutti i casi di LNH, numerosi studi clinici ed epidemiologici riportano che l’incidenza del LNH è più alta nel sesso maschile rispetto al femminile. Nel 2024 infatti, in Italia, sono state stimate circa 13.271 nuove diagnosi di LNH (7.321 tra gli uomini e 5.950 tra le donne), circa 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti/anno, colpendo prevalentemente adulti con età>65 anni. Anche per il Linfoma di Hodgkin, il tasso di incidenza in Italia, si attesta a 3-4 casi per 100.000 abitanti/anno, con un lieve eccesso di casi nei soggetti di sesso maschile. In Italia nel 2024 sono state stimate 2.200 nuove diagnosi, di cui 1.200 tra gli uomini e 1000 tra le donne.
Questa differenza di incidenza in base al genere è correlata a diversi fattori prevalentemente biologici: ormonali, inattivazione del cromosoma X sulle cellule staminali, differenze nell’ematopoiesi.
Tuttavia, nonostante la differenza correlata al genere sia riportata in numerosi studi clinici relativi alle malattie ematologiche compresi i linfomi, in termini di epidemiologia, di modalità di presentazione, di profilo molecolare e di prognosi gli sforzi in campo scientifico sono ancora insufficienti, per chiarire i meccanismi sottostanti tali diversità di genere.
Nel 2018, la European Society of Medical Oncology (ESMO) ha sponsorizzato un workshop “Gender Medicine Meets Oncology” pubblicando una review e un consensus statement nel 2019. Questo report analizza la differenza di genere riportando le diversità nella biologia, nel sistema immunitario, nella risposta alle terapie farmacologiche, rilevabili dai trials clinici oncologici disponibili.
In riferimento ai linfomi, in particolare viene riportato che esiste una chiara predominanza dell’incidenza nel sesso maschile (tasso di incidenza maschio/femmina>1, sia per LNH che per LH). Tale rapporto, sembrerebbe invertirsi, nell’età avanzata, con incremento dei tassi di incidenza nelle donne.
Quali le ragioni della differenza di incidenza?
Le ragioni dell’incremento di incidenza nel sesso maschile rispetto al femminile, tuttavia, restano non completamente chiarite. Si ipotizzano: maggiore esposizione al fumo e consumo di alcool, maggiore esposizione a sostanze cancerogene nell’ambiente lavorativo, diversa risposta ai cancerogeni in base alle differenze ormonali tra i due sessi, diversa ematopoiesi.
Anche in termini di tassi di mortalità, sembra esistere un vantaggio a favore del sesso femminile. Questo potrebbe essere spiegato, ad esempio, da una migliore risposta alle terapie, correlata a vari fattori: differenza di composizione corporea tra i due sessi, percentuale del grasso corporeo, differenze ormonali, microbioma. Queste diversità tra i due sessi possono spiegare le differenze osservate in termini di metabolismo, concentrazione, eliminazione nonché di efficacia e tossicità dei farmaci. Numerosi studi clinici hanno, infatti, dimostrato come l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale anti CD20 (Rituximab) nei linfomi, possa dare migliori risultati nel sesso femminile rispetto al sesso maschile.
Ad esempio, lo studio SEXIE-R-CHOP ha confermato che occorreva utilizzare una dose superiore di Rituximab nei pazienti anziani di sesso maschile, per poter ottenere lo stesso risultato, in termini di efficacia, ottenuto nel sesso femminile, a causa della differenza di clearance del Rituximab tra i due sessi. Un altro studio sul linfoma mantellare, ha dimostrato che la Lenalidomide è più efficace nelle donne. Questa differenza non è stata tuttavia dimostrata con altri farmaci ed anticorpi monoclonali, già studiati, pertanto, sarà utile programmare trials clinici, che abbiano tra gli obiettivi finali anche la valutazione della differenza di genere, nell’analisi della risposta ai trattamenti e delle relative tossicità.
Ormoni e linfomi
L’influenza dei fattori ormonali sull’insorgenza dei linfomi è stata oggetto di studi in vitro e di trials clinici, da cui si possono rilevare indicazioni relative all’effetto ormonale nel sesso femminile. Ad esempio, uno studio clinico ha riportato che l’incremento del numero di gravidanze a termine e l’uso di contraccettivi orali in età fertile, possano ridurre il rischio di sviluppare LNH. L’uso di terapie ormonali sostitutive in postmenopausa, invece, non avrebbe lo stesso effetto protettivo.
Tra i possibili meccanismi molecolari attraverso i quali gli ormoni sessuali possono influenzare lo sviluppo di LNH, è stato riportato l’effetto degli estrogeni sul sistema immunitario. Ad esempio, in uno studio clinico è stato riportato che il 17-Beta-estradiolo può determinare un decremento dell’IL-6, che può avere un effetto benefico sull’incremento dei tassi di risposte ai trattamenti del LNH e pertanto, gli autori suggeriscono che gli estrogeni forniscono un effetto protettivo attraverso la riduzione dell’IL-6.
Altri autori hanno rilevato anche un effetto antiproliferativo diretto degli estrogeni sui linfociti che esprimono recettori per gli estrogeni. Tuttavia, non è stato chiarito l’esatto meccanismo attraverso cui gli estrogeni inibiscono la proliferazione delle cellule linfomatose.
Fattori di rischio
Esistono fattori di rischio ambientali associati al linfoma, quali: esposizione a determinate sostanze chimiche; esposizione alle radiazioni; immunodepressione; malattie autoimmuni; terapie immunosoppressive di lunga durata; agenti infettivi.
Tra i vari fattori di rischio, in ambito di medicina di genere, considerando il sesso femminile, occorre sottolineare la relazione tra malattie autoimmuni e linfomi, più evidente nelle donne. È confermato da vari studi clinici che le donne sono maggiormente interessate dalle malattie autoimmuni (70-80% dei casi) soprattutto in pre-menopausa. Questa particolare suscettibilità è stata correlata a diversi fattori: il livello di estrogeni e la loro interazione col sistema immunitario, fattori genetici e correlati al cromosoma X. Esistono dati in letteratura che mettono in relazione le malattie autoimmuni (ad es. la malattia di Sjogren e l’Artrite reumatoide) o un’alterata attività del sistema immunitario, con un maggiore rischio di sviluppare un linfoma. È importante, tuttavia, sottolineare che la presenza di un fattore di rischio non è sinonimo di insorgenza della malattia, ma è solo correlata a una probabilità maggiore di ammalarsi rispetto ad una persona non esposta a tale fattore.
In conclusione, possiamo affermare che nell’era della medicina personalizzata, una caratteristica basale come il “sesso”, che ha dimostrato in vari trials clinici di avere un ruolo nella genesi e nella risposta ai trattamenti dei linfomi, deve avere peso nei processi di “decision making” per una cura sempre più personalizzata dei linfomi. C’è spazio nell’ambito della ricerca scientifica per la “medicina di genere”, ossia per costruire trials clinici finalizzati a comprendere il ruolo che gioca la differenza di genere nello sviluppo e nella patogenesi dei linfomi, nella risposta al trattamento e nelle specifiche tossicità a breve e a lungo termine.
Dr.ssa Sonya De Lorenzo
U.O.C. “Ematologia e Terapie Cellulari Avanzate”
AORN “S. G. Moscati” – Avellino
Socia Fondazione Italiana Linfomi – ETS
